Substitutionsreaktionen an Aromaten

Autor: Priv.-Doz. Dr. B. Kirste

  1. Aromatischer Charakter und Aromatizität
    1. Aromatischer Charakter des Benzols
    2. Kriterien für Aromatizität
    3. Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Heterocyclen
    4. Nichtbenzoide Aromaten
  2. Elektrophile Substitution an aromatischen Systemen
    1. pi- und sigma-Komplexe, Mechanismus der Substitution
    2. Elektrophile Substitution am unsubstituierten Benzol
    3. Orientierung und Reaktivität bei der Zweitsubstitution
      1. Allgemeine Regeln
      2. Das ortho-para-Verhältnis
      3. Gezielte Orientierung
    4. Orientierung bei mehrfach substituiertem Benzol
    5. Orientierung bei polycyclischen Kohlenwasserstoffen
    6. Orientierung bei heterocyclischen Verbindungen
    7. Reaktionen
  3. Nucleophile Substitution an aromatischen Systemen
    1. Nucleophiler A-E-Mechanismus
      1. Mechanismus
      2. Beweise für den Reaktionsmechanismus
      3. Reaktivität und Orientierung
    2. SN1-Mechanismus am Aromaten
    3. Arin-Mechanismus
    4. Reaktionen

1. Aromatischer Charakter und Aromatizität

1.1. Aromatischer Charakter des Benzols

Entdeckung von Benzol 1825 durch Michael Faraday, Isolierung aus Leuchtgas-Kondensat. 1865 Aufstellung der Kekulé-Formel. Benzol zeigt nicht die für ein "Polyen" (1,3,5-Cyclohexatrien) erwartete hohe Reaktivität; chemische Versuche bewiesen die Äquivalenz aller sechs C-Atome und aller sechs Bindungen. Röntgenstrukturanalyse: Benzol ist planar, C-C-C-Bindungswinkel 120°, C-C-Bindungslänge 139.8 pm (1.398 Å; vgl. 1.54 Å für C-C-Einfachbindungen und 1.34 Å für C=C-Doppelbindungen).

Bemerkenswerte chemische Eigenschaften:
a) Substitutionsreaktionen statt Additionsreaktionen (z.B. keine Reaktion mit Bromwasser), b) oxidative Beständigkeit (z.B. gegenüber KMnO4), c) thermische Beständigkeit, d) besondere Eigenschaften funktioneller Gruppen (z.B. relativ stabile Diazoniumsalze, Ph-NH2 -> Ph-N2(+)).

Resonanz- oder Delokalisationsenergie:
Verbrennungs- und Hydrierungsenthalpien des Benzols sind dem Betrage nach kleiner (d.h. weniger stark exotherm) als für hypothetisches "Cyclohexatrien" erwartet,

Cyclohexen + H2  ->  Cyclohexan     (Delta H° = -119 kJ/mol)
Benzol + 3 H2    ->  Cyclohexan     (Delta H° = -207 kJ/mol)
   =>   Delokalisationsenergie = 150 kJ/mol (36 kcal/mol).

Theoretische Beschreibung der Aromatizität:

a) Resonanztheorie (Mesomerie, Valence-Bond-(VB)-Verfahren):
"Resonanz" von zwei Kekulé-Grenzstrukturen (Beitrag je 39 %) und drei Dewar-Grenzstrukturen (Beitrag je 7.3 %) erklärt eine energetische Stabilisierung des Benzols.

b) HÜCKELsches Molekülorbitalverfahren (HMO):
Die HMO-Theorie liefert eine Gesamtenergie der sechs pi-Elektronen von 6*alpha + 8*beta (alpha: Coulomb-Integral, beta: Resonanzintegral), entsprechend einer Stabilisierung um 2*beta gegenüber einem System mit lokalisierten Doppelbindungen. (Vergleich mit dem experimentellen Wert der Hydrierungsenthalpie liefert beta = -75 kJ/mol.) Allgemein sagt die Hückel-Theorie eine Stabilisierung für planare monocyclische konjugierte Systeme voraus, die (4n+2) pi-Elektronen enthalten.

1.2. Kriterien für Aromatizität

a) Struktur:
planare cyclische konjugierte Kohlenwasserstoffe mit annähernd gleichen Bindungsabständen von ca. 140 pm.
b) Reaktionsverhalten:
Substitutionsreaktionen gegenüber Additionsreaktionen bevorzugt (gilt nicht für höhere Annulene).
c) Resonanzenergie:
Bestimmungen der Verbrennungs- oder Hydrierungsenthalpien zeigen eine energetische Stabilisierung an.
d) Hückel-Theorie:
planare cyclische konjugierte Kohlenwasserstoffe mit (4n+2) pi-Elektronen (gilt in dieser Form nur für Monocyclen).
e) NMR-Kriterium:
ein äußeres Magnetfeld induziert in den cyclisch-konjugierten pi-Elektronenwolken einen diamagnetischen Ringstrom. Dieser Ringstrom hat ein induziertes Magnetfeld, das im Inneren dem Erzeugerfeld entgegengerichtet ist (LENZsche Regel), während es im Außenbereich (am Ort der Benzol-Protonen) dieses verstärkt. Folglich findet man die Resonanz aromatischer Protonen bei besonders tiefem Feld, die chemische Verschiebung delta ist ca. 2 ppm größer als bei olefinischen Protonen (Bereich: delta = 6.5 - 9.0 ppm, Benzol: delta = 7.26 ppm).

Anmerkung: es gibt kein ideales Kriterium für die Aromatizität; das Kriterium des diamagnetischen Ringstroms ist wohl das beste.

1.3. Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Heterocyclen

Anellierte Kohlenwasserstoffe: Naphthalin, Anthracen, Phenanthren. Sechsring-Heterocyclen (pi-Elektronenmangelverbindungen): Pyridin, sym-Triazin, Chinolin. Fünfring-Heterocyclen (pi-Elektronenüberschußverbindungen): Pyrrol, Furan.

1.4. Nichtbenzoide Aromaten

Annulen-Ionen (Triphenylcyclopropenylium-Kation, Cyclopentadienyl-Anion und Ferrocen, Cycloheptatrienylium-Kation, Cyclooctatetraen-Dianion), Calicen, Annulene (1,6-Methano-, 1,6-Oxido- und 1,6-Imino-[10]annulen, [18]Annulen); Porphyrine als Diaza-[18]annulene (Häm, Chlorophyll); Azulen.

2. Elektrophile Substitution an aromatischen Systemen

2.1. pi- und sigma-Komplexe, Mechanismus der Substitution

Substitution statt Addition aus energetischen Gründen (Verlust der Mesomeriestabilisierung im letzteren Fall):

CH2=CH2 + Br2 -> BrCH2-CH2Br     (Delta H° = -122 kJ/mol)
Benzol + Br2  -> 5,6-Dibromcyclohexa-1,3-dien
                                  (Delta H° =   8 kJ/mol)
Benzol + Br2  -> Brombenzol + HBr (Delta H° = -45 kJ/mol)

Elektrophiler Angriff erfolgt wegen der hohen Elektronendichte (pi-Elektronenwolken) beiderseits des aromatischen Ringes. Mechanismus der elektrophilen aromatischen Substitution (sigma-Komplex-Mechanismus, Areniumionen-Mechanismus): Das angreifende Elektrophil bildet durch Wechselwirkung mit den pi-Elektronen zunächst einen pi-Komplex. Sodann wird eine sigma-Bindung zu einem der aromatischen C-Atome geknüpft, wodurch dieses in den tetraedrischen sp3-Hybridisierungszustand übergeht; die positive Ladung in diesem sigma-Komplex wird unter Bildung eines mesomeriestabilisierten Cyclohexadienylkations delokalisiert. Schließlich wird unter Rückbildung des aromatischen Systems das Proton von dem sp3-C-Atom abgespalten; als Zwischenstufe wird wiederum ein pi-Komplex durchlaufen.

HAr + E(+) -> [HAr->E(+)] -> [Ar(H,E)](+) -> [H(+)<-ArE] ->
               pi-Komplex     sigma-Komplex   pi-Komplex

   ArE + H(+)

Reaktionsprofil: Im allgemeinen ist die Bildung des sigma-Komplexes der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Die Bedeutung des pi-Komplexes ist umstritten; im Falle der Nitrierung mit NO2(+)BF4(-) oder der Bromierung mit Br2 und FeCl3 in Nitromethan wurde eine Korrelation der Reaktionsgeschwindigkeit mit der Stabilität des pi-Komplexes gefunden.

pi-Komplex: Spezialfall eines Elektronendonor-Akzeptor-Komplexes, nachweisbar anhand des Elektronenspektrums (UV/VIS), in einigen Fällen stabile Lösungen (z.B. mit HCl bei -78 °C, Br2, I2, Ag(+) oder Pikrinsäure). Der pi-Komplex aus Benzol und HCl ist farblos und leitet den Strom nicht; mit DCl erfolgt kein H/D-Austausch.

sigma-Komplex: Bildet sich insbesondere bei Anwesenheit einer Lewis-Säure (z.B. AlCl3), in einigen Fällen bei tiefen Temperaturen stabile Lösungen. Beispiel: Eine Lösung von HCl und AlCl3 in Benzol ist gefärbt und leitet den Strom (Dissoziation in Ionen), mit DCl erfolgt H/D-Austausch. Benzenoniumion und Pentamethylbenzenoniumion lassen sich bei -134 °C in supersaurer Lösung (HF-SbF5-SO2ClF-SO2F2) NMR-spektroskopisch nachweisen. Der sigma-Komplex aus Mesitylen (1,3,5-Trimethylbenzol) und C2H5F/BF3 läßt sich bei -80 °C sogar kristallin isolieren.

Isotopeneffekte: Bei der elektrophilen aromatischen Substitution wird in der Regel kein kinetischer Isotopeneffekt (Umsetzung mit ArD statt ArH) beobachtet (insbesondere gilt das für die Nitrierung); allenfalls findet man einen kleinen Effekt,
k_H/k_D = 1 - 3. Folglich wird die C-H-Bindung nicht im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt gebrochen.

2.2. Elektrophile Substitution am unsubstituierten Benzol

a) Nitrierung:

angreifendes Agens ist das Nitroniumion (NO2(+)), z.B. in Nitriersäure (konz. HNO3/H2SO4)

  HNO3 + 2H2SO4 = NO2(+) + H3O(+) + 2HSO4(-)

  ArH + NO2(+) -> ArNO2 + H(+)

b) Halogenierung:

in der Regel mit Halogen (Cl2, Br2) in Gegenwart einer Lewis-Säure

  Cl-Cl + FeCl3 = Cl(+)[FeCl4](-)

  ArH + Cl(+)-Cl(-) --[FeCl3]--> ArCl + HCl

c) Sulfonierung:

in der Regel mit konz. H2SO4, angreifendes Agens ist SO3 (evtl. gebunden als H3SO4(+) oder H2S2O7)

  2H2SO4 = SO3 + H3O(+) + HSO4(-)

  ArH + SO3 --[H2SO4]--> ArSO3H

Die Sulfonierung ist reversibel, beim Erhitzen mit verd. H2SO4 (auf ca. 150 °C) wird die Sulfonsäuregruppe abgespalten.

d) Friedel-Crafts-Alkylierung:

mit Alkylhalogeniden in Gegenwart einer Lewis-Säure; häufig wird eine Umlagerung des Reagens beobachtet (Carbeniumion)

  PhH + (CH3)3CCH2Cl --[FeBr3]--> PhCH2C(CH3)3

  PhH + (CH3)3CCH2Cl --[AlCl3]--> PhC(CH3)2CH2CH3

2.3. Orientierung und Reaktivität bei der Zweitsubstitution

Wird eine elektrophile aromatische Substitution an einem monosubstituierten Benzol durchgeführt, so beeinflußt die vorhandene Gruppe sowohl die Eintrittsposition (ortho, meta oder para) des Zweitsubstituenten als auch die Reaktionsgeschwindigkeit im Vergleich zu unsubstituiertem Benzol. Einige Gruppen dirigieren vorwiegend in die meta-Position; diese sind ausnahmslos desaktivierend. Andere Gruppen dirigieren vorwiegend in die ortho- und para-Positionen; diese sind zumeist aktivierend.

Beispiel: Nitrierung (NO2(+)) von Nitrobenzol (PhNO2) liefert 93% m-Dinitrobenzol, 6% ortho- und 1% para-Isomer; Nitrierung von Toluol (PhCH3) liefert 56% o-Nitrotoluol, 40% para- und 4% meta-Isomer.

2.3.1. Allgemeine Regeln

Die elektrophile aromatische Substitution wird in der Regel unter kinetischer Produktkontrolle durchgeführt. Gemäß dem Hammond-Postulat kann der sigma-Komplex als Modell für den relevanten Übergangszustand dienen. Orientierung und Reaktivität lassen sich deshalb aufgrund induktiver, mesomerer und sterischer Effekte im sigma-Komplex verstehen.

(1)+I-Effekt: Stabilisierung des sigma-Komplexes, alle Positionen werden aktiviert, besonders stark ortho und para; ortho/para-dirigierend.
(2)-I-Effekt: Desaktivierung aller Positionen, besonders ortho und para, meta-dirigierend.
(3)+M-Effekt: aktivierend, ortho/para-dirigierend; in ortho- und para-Stellung lassen sich besonders günstige chinoide Resonanzstrukturen formulieren, in denen die +M-Gruppe ein Elektronenpaar beisteuert (Auffüllung der Oktetts).
(4)-M-Effekt: desaktivierend, meta-dirigierend.

Man kann drei Typen von Substituenten unterscheiden:
(a) aktivierend und ortho/para-dirigierend,
(b) schwach desaktivierend und ortho/para-dirigierend,
(c) desaktivierend und meta-dirigierend.

Substituenteneffekte am Benzolring bei einer Zweitsubstitution

Substituent           Art  Effekt  dirig.  Wirkung auf die
                                   nach    Reaktivität

O(-)                  (a)  +I,+M   o,p   sehr stark aktivierend
NH2, NR2, OH, OR      (a)  -I,+M   o,p   stark aktivierend
NHCOR, OCOR           (a)  -I,+M   o,p   aktivierend
Ar (Aryl)             (a)  -I,+M   o,p   mäßig aktivierend
R (Alkyl)             (a)  +I      o,p   mäßig aktivierend
H                     (-)   -      -     - (Vergleichsstandard)
F                          -I,+M   o,p   sehr gering
Cl, Br, I, CH=CH-COOH (b)  -I,+M   o,p   schwach desaktivierend
COOR, COOH, CHO, COR,
CN, NO2, SO3H         (c)  -I,-M   m     stark desaktivierend
NH3(+), NR3(+),
SR2(+), CF3           (c)  -I      m     stark desaktivierend

Partielle Geschwindigkeitsfaktoren: Für quantitative Vergleiche der Reaktionsgeschwindigkeiten empfiehlt es sich, jeweils einzelne Positionen zu betrachten und diese mit einer Benzolposition zu vergleichen. (Partieller Geschwindigkeitsfaktor f_i = (k_i/n)/(k_Benzol/6), n = 1 für para, n = 2 für ortho und meta.)
Chlorierung von Toluol: f_o = 620, f_m = 5, f_p = 820.
Nitrierung von Toluol: f_o = 42, f_m = 2.5, f_p = 58.

Hammett-Beziehung: Quantitativ läßt sich die Geschwindigkeit der elektrophilen Substitution an substituierten Benzolen mit Hilfe der Hammett-Beziehung beschreiben (lg = dekadischer Logarithmus):

  lg f_i = lg (k/k_0) = rho*sigma(+)

wobei rho die Reaktionskonstante ist (hier negativ) und sigma(+) die (modifizierte) Substituentenkonstante (jeweils für die meta- und die para-Position; negativ: aktivierend, positiv: desaktivierend). Die Hammett-Beziehung gilt nicht für die ortho-Position.

2.3.2. Das ortho-para-Verhältnis

Rein statistische Erwartung: 67:33 für ortho/para.
Elektronischer Substituenteneffekt: +M begünstigt para-Substitution (p-chinoides System stabiler als o-chinoides).
Sterische Effekte: voluminöse Substituenten bzw. Elektrophile erhöhen den para-Anteil.
- des Substituenten:
Nitrierung von Toluol: f_o = 42, f_m = 2.5, f_p = 58;
Nitrierung von tert-Butylbenzol: f_o = 5.5, f_m= 4.0, f_p= 75.
- des Elektrophils:
Chlorierung von Chlorbenzol: 39% ortho, 55% para;
Bromierung von Chlorbenzol: 11% ortho, 70% para.

Anmerkung: das ortho/para-Verhältnis variiert stark mit den Reaktionsbedingungen.

2.3.3. Gezielte Orientierung

Kunstgriffe für eine gezielte Orientierung: a) Reihenfolge der Substitutionsreaktionen, b) Wahl der Reaktionsbedingungen, c) Verwendung einer Hilfsgruppe, die später abgespalten wird.

Beispiele:
a) Chlornitrobenzol: Nitrierung von Chlorbenzol liefert vorwiegend ein Gemisch aus ortho- und para-Isomer, während Chlorierung von Nitrobenzol hauptsächlich zum meta-Produkt führt.
b) Anilin (Benzolamin, PhNH2): in neutraler Lösung wirkt die NH2-Gruppe (+M) aktivierend und ortho/para-dirigierend, in (stark) saurer Lösung liegt die desaktivierende NH3(+)-Gruppe vor, die in die meta-Positionen dirigiert. Anmerkung: ggf. bietet sich die Einführung einer Acetyl-Schutzgruppe an.
c) 1,3,5-Tribrombenzol: Bromierung von Anilin (mit Br2/FeBr3) liefert 2,4,6-Tribromanilin; die Aminogruppe wird anschließend durch Diazotierung und reduktive Abspaltung (mittels unterphosphoriger Säure, vgl. nucleophile Substitutionsreaktionen) entfernt.

2.4. Orientierung bei mehrfach substituiertem Benzol

(1) Substituenten dirigieren in die gleiche Richtung. Beispiele: m-Xylol (1,3-Dimethylbenzol), p-Chlorbenzoesäure (4-Chlorbenzolcarbonsäure).
(2) Bei verschiedener Orientierung dominiert die stärker aktivierende Gruppe. Beispiel: in p-Methylacetanilid (N-(4-Methylphenyl)ethanamid) dominiert die Acetamido-Gruppe.
(3) sterischer Einfluß: Wegen sterischer Hinderung ist es unwahrscheinlich, daß ein Substituent zwischen zwei zueinander meta-ständige Gruppen eintritt. Beispiel 1-Chlor-3-nitrobenzol: kein Angriff in 2-Position.
(4) ortho-Effekt: Wenn eine meta-dirigierende Gruppe in meta-Stellung zu einer ortho/para-dirigierenden Gruppe steht, so tritt das Elektrophil hauptsächlich in ortho-Stellung zur meta-dirigierenden Gruppe ein. Beispiel: bevorzugter Angriff auf 3-Chlorbenzoesäure in 6-Position.

6.2.5. Orientierung bei polycyclischen Kohlenwasserstoffen

Kondensierte aromatische Systeme sind reaktiver als Benzol selbst, da bei der Bildung des sigma-Komplexes weniger Delokalisierungsenergie verloren geht. Auch in den unsubstituierten Kohlenwasserstoffen sind die Positionen nicht äquivalent.

Naphthalin: bevorzugt Substitution in 1-Stellung (bei kinetischer Kontrolle), da die Resonanzstabilisierung des sigma-Komplexes (bzw. des Übergangszustands) effektiver ist als bei alternativem Angriff in 2-Stellung. Chlorierung von Naphthalin (Cl2/FeCl3) liefert 95% 1-Chlornaphthalin, Sulfonierung mit konz. H2SO4 bei 80 °C 96% 1-Naphthalinsulfonsäure (kinetische Kontrolle), bei 165 °C 85% 2-Naphthalinsulfonsäure (thermodynamische Kontrolle).
Substituiertes Naphthalin: Ein aktivierender Substituent (+M) in Ring A lenkt den Zweitsubstituenten ebenfalls in den Ring A, ein desaktivierender (-M) hingegen in den Ring B.
Phenanthren: bevorzugter Angriff in den Positionen 9 und 10 (Substitution oder Addition).

2.6. Orientierung bei heterocyclischen Verbindungen

pi-Überschuß-Heterocyclen: Die Fünfring-Heterocyclen Furan, Thiophen und Pyrrol sind reaktiver als Benzol, Substitution erfolgt hauptsächlich in 2-Position.

pi-Unterschuß-Heterocyclen sind sehr reaktionsträge bezüglich der elektrophilen Substitution, hier ist die nucleophile Substitution bevorzugt. Beispiel Pyridin: wird zum Pyridinium-Ion protoniert, elektrophiler Angriff erfolgt hauptsächlich in 3-Position (alle Positionen sind desaktiviert).

2.7. Reaktionen

2.7.1. Wasserstoff (Proton) als Abgangsgruppe

2.7.1.1. Proton als Elektrophil

a) H/D-Austausch: ArH + D(+) = ArD + H(+)

2.7.1.2. N als Elektrophil

a) Nitrierung (Nitro-de-Hydrogenierung): ArH + HNO3 --[H2SO4]--> ArNO2

aktives Agens: Nitroniumion NO2(+)
Ausführungsvarianten: in H2SO4/HNO3, in konz. HNO3, in N2O5 oder mit Nitroniumsalzen

b) Nitrosierung (Nitroso-de-Hydrogenierung): ArH + HONO -> ArNO

Nur bei aktiven Substraten (z.B. tertiären Aminen), jedoch nicht mit primären und sekundären Aminen (Diazotierung bzw. N-Nitrosierung)

c) Diazokupplung (Arylazo-de-Hydrogenierung): ArH + ArN2(+) -> Ar-N=N-Ar

mit aktiven Substraten (Aminen, Phenolen).

d) direkte Aminierung (Amino-de-Hydrogenierung):

ArH + NH2-O-SO2-OH --[AlCl3]--> ArNH2

2.7.1.3. S als Elektrophil

a) Sulfonierung (Sulfo-de-Hydrogenierung): ArH + H2SO4 -> ArSO2OH

b) Halogensulfonierung (Halosulfo-de-Hydrogenierung):

ArH + ClSO2OH -> ArSO2Cl

c) Sulfurierung: ArH + SCl2 --[AlCl3]--> ArSAr

2.7.1.4. Halogene als Elektrophil

a) Halogenierung mit Chlor und Brom (Halo-de-Hydrogenierung):

ArH + Br2 --[AlCl3]--> ArBr

mit Lewis-Säure als Katalysator; bei aktiven Substraten (z.B. Phenol) auch ohne Katalysator.

b) Halogenierung mit Iod
am wenigsten reaktives Halogen, Substitutionsreaktion reversibel.

c) Halogenierung mit Fluor
zu reaktiv; Einführung von Fluor in Phenole indirekt mittels ClO3F möglich (über gem-Difluorprodukte und anschließende Reduktion).

2.7.1.5. C als Elektrophil

a) Friedel-Crafts-Alkylierung (Alkyl-de-Hydrogenierung):

ArH + RCl --[AlCl3]--> ArR

Reaktivität der Alkylhalogenide: F>Cl>Br>I
Mögliche Umlagerungen des Elektrophils (Carbeniumion) sind zu beachten.

b) Friedel-Crafts-Arylierung (Scholl-Reaktion):

2ArH --[AlCl3/H(+)]--> Ar-Ar + H2

c) Friedel-Crafts-Acylierung (Acyl-de-Hydrogenierung):

ArH + RCOCl --[AlCl3]--> ArCOR

Reaktivität der Säurehalogenide: I>Br>Cl>F
Beachte: wegen Komplexbildung benötigt man hier etwas mehr als die stöchiometrische Menge des "Katalysators" AlCl3.

d) Amidierung mit Isocyanaten (N-Alkylcarbamoyl-de-Hydrogenierung):

ArH + RNCO --[AlCl3]--> ArCONHR

e) Formylierung mit CO und HCl (Gattermann-Koch-Reaktion):

ArH + CO + HCl --[AlCl3/CuCl]--> ArCHO

mit Benzol und Alkylbenzolen.

f) Formylierung mit HCN und HCl (Gattermann-Reaktion):

ArH + HCN + HCl --[ZnCl2]--> ArCH=NH2(+)Cl(-) --[H2O]--> ArCHO

g) Formylierung mit N,N-disubstituierten Formamiden (Vilsmeier-Reaktion. Formyl-de-Hydrogenierung):

ArH + PhN(CH3)CHO --[POCl3]--> ArCHO + PhNHCH3

mit aktiven Substraten (Aminen, Phenolen).

h) Formylierung mit Formylfluorid: ArH + FCHO --[BF3]--> ArCHO

i) Formylierung mit Chloroform + Base (Reimer-Tiemann-Reaktion):

(-)O-Ph + CHCl3 --[OH(-)]--> o-(-)O-Ph-CHO

geht nur mit sehr stark aktivierten Substraten (Phenolat)

j) Carboxylierung mit Phosgen (Carboxy-de-Hydrogenierung):

ArH + COCl2 --[AlCl3]--> ArCOOH

k) Carboxylierung mit CO2 (Kolbe-Schmitt-Reaktion):

(-)O-Ph + CO2 -> o-(-)O-Ph-COO(-)

geht nur mit sehr stark aktivierten Substraten (Phenolat)

l) Hydroxyalkylierung (Hydroxyalkyl-de-Hydrogenierung):

ArH + RR'C=O --[H2SO4]--> Ar-C(RR')-OH oder Ar-C(RR')-Ar

Spezialfälle sind die Bischler-Napieralski-Reaktion (Cyclisierung von Amiden mit POCl3), der Ringschluß in der Skraupschen Chinolinsynthese und die Pechmann-Reaktion (Bildung von Cumarin unter Ringschluß).

m) Halogenalkylierung (Haloalkyl-de-Hydrogenierung):

ArH + HCHO + HCl --[ZnCl2]--> ArCH2Cl

n) Acylierung mit Nitrilen (Hoesch-Reaktion. Acyl-de-Hydrogenierung):

ArH + RCN --[ZnCl2/HCl]--> ArCOR

2.7.1.6. O als Elektrophil

Direkte Hydroxylierung (Hydroxy-de-Hydrogenierung):

ArH + F3CC(=O)OOH --[ZnCl2]--> ArOH

2.7.1.7. Metalle als Elektrophil

a) ArH + RM -> ArM + RH

b) ArH + M -> ArM + 1/2 H2

Reaktion an aktivierten Stellen des Aromaten; typisches Reagenz zu (a) ist BuLi.

2.7.2. Wasserstoff als Abgangsgruppe bei intramolekularen Umlagerungen

2.7.2.1. Umlagerung am O

a) Fries-Umlagerung: RC(=O)O-Ph --[AlCl3]--> p,o-HO-Ph-C(=O)R

b) Umlagerung von Phenolethern: RO-Ph --[AlCl3]--> p,o-HO-Ph-R

2.7.2.2. Umlagerung am N

a) Umlagerung der Nitrogruppe:

O2N-N(R)-Ph --[H2SO4]--> o,p-HN(R)-Ph-NO2

b) Umlagerung von Halogen (Orton-Umlagerung):

H3CC(=O)N(Cl)-Ph --[HCl]--> p-H3CC(=O)NH-Ph-Cl

2.7.3. Andere Abgangsgruppen als Wasserstoff

2.7.3.1. C als Abgangsgruppe

a) Umkehrung der Friedel-Crafts-Alkylierung (Hydro-de-Alkylierung, Dealkylierung):

ArR + H(+) --[AlCl3]--> ArH

b) Decarboxylierung von aromatischen Carbonsäuren:

ArCOOH --[Cu/Chinolin]--> ArH + CO2

2.7.3.2. O als Abgangsgruppe

Reduktion von aromatischen Ethern:

ArOR --[Raney-Ni]--> ArH + RH

2.7.3.3. Desulfonierung

ArSO3H --[150°C, verd. H2SO4]--> ArH + H2SO4

2.7.3.4. Halogen als Abgangsgruppe

Dehalogenierung: ArX --[AlCl3]--> ArH

3. Nucleophile Substitution an aromatischen Systemen

Die nucleophile Substitution an Aromaten ist prinzipiell schwieriger als am gesättigten C-Atom; z.B. erfordert die Hydrolyse von Chlorbenzol zu Phenol sehr drastische Bedingungen (8%ige NaOH, 300 °C, 150 atm).

Es gibt drei Hauptmechanismen der nucleophilen aromatischen Substitution: 1) nucleophiler Additions-Eliminierungs-Mechanismus (nucleophile aromatische ipso-Substitution, SNAr), 2) SN1-Mechanismus und 3) Arin-Mechanismus. Der SN2-Mechanismus ist hingegen an Aromaten aus sterischen Gründen nicht möglich, da er einen rückseitigen Angriff erfordert. (Ein vierter Mechanismus, SRN1, verläuft über Radikalionen.)

3.1. Nucleophiler A-E-Mechanismus

Der nucleophile Additions-Eliminierungsmechanismus (SNAr) erfordert mindestens eine stark elektronenziehende Gruppe (-M). Ein typischer in diesem Sinne aktivierender Substituent ist eine Nitrogruppe in ortho- oder para-Position. Die Hydrolyse von 2,4,6-Trinitro-1-chlorbenzol (Pikrylchlorid) verläuft unter ähnlich milden Bedingungen wie die von Acylchloriden (Na2CO3).

3.1.1. Mechanismus

Z-C6H4-X + Y(-) -> [Z-C6H4(X,Y)](-) -> Z-C6H4-Y + X(-)

Die zweistufige Reaktion verläuft über einen Zwischenkomplex, der mit umgekehrten Vorzeichen dem sigma-Komplex (Areniumion) bei der elektrophilen aromatischen Substitution analog ist: Am Substitutionsort wird ein tetraedrischer sp3-Hybridisierungszustand ausgebildet, die negative Ladung wird über die ortho- und para-Positionen delokalisiert (Bildung eines mesomeriestabilisierten Cyclohexadienylanions). Ein -M-Substituent in ortho- oder para-Stellung stabilisiert diesen Zwischenkomplex.

3.1.2. Beweise für den Reaktionsmechanismus

1) Die Reaktion ist zweiter Ordnung, bimolekular.
2) Überzeugendster Beweis: Isolierung des Zwischenkomplexes (J. Meisenheimer, 1902).

2,4,6-(O2N)3Ph-OCH2CH3 + (-)OCH3 = [2,4,6-(O2N)3Ph(OCH2CH3,OCH3)] = 2,4,6-(O2N)3PhOCH3 + (-)OCH2CH3

Durch Einwirkung von Kaliumethylat auf 2,4,6-Trinitroanisol oder von Kaliummethylat auf 2,4,6-Trinitrophenetol erhält man das gleiche rote Salz, den Meisenheimer-Komplex. Die Struktur dieses und ähnlicher Komplexe wurde später durch IR, 13C-NMR und Röntgenstrukturanalyse bewiesen.
3) Bei der Umsetzung von 2,4-Dinitro-1-X-benzol (X = Cl, Br, I, SOPh, SO2Ph, p-Nitrophenoxy) variieren die Reaktionsgeschwindigkeiten nur etwa um den Faktor 5. Die Bindung zur Abgangsgruppe wird also im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt nicht gespalten. Besonders rasch erfolgt die Reaktion mit X = F (3300 mal schneller als mit X = I), hohe Elektronegativität der Abgangsgruppe erhöht also die Reaktivität. (Bei der SN1- oder SN2-Reaktion an Aliphaten ist hingegen F die schlechteste Abgangsgruppe unter den Halogenen.)

3.1.3. Reaktivität und Orientierung

1) Einfluß des Substrats: In der Regel sind aktivierende Gruppen (mit -M-Effekt) erforderlich; typisch und besonders wirksam sind Nitrogruppen. Ähnlich effektiv ist heterocyclischer sp2-N (Pyridin). Der -M-Substituent wirkt ortho/para-dirigierend. Ungefähre Reihenfolge der aktivierenden Wirkung von Substituenten:

N2(+) > NO > NO2 > N(+)Me3 > SO2Me > CN > COR > CF3

2) Einfluß der Abgangsgruppe:

F >> Cl > Br > I

Diese Reihenfolge ist umgekehrt wie bei Solvolysereaktionen (SN1) und SN2-Reaktionen an aliphatischen Substraten. Gute Abgangsgruppen bei SNAr sind auch NO2(-) und SOPh(-), ganz im Gegensatz zu Aliphaten. Die Beobachtung, daß -I-Effekte die Reaktion stark beschleunigen, spricht dafür, daß der erste Schritt der SNAr-Reaktion geschwindigkeitsbestimmend ist.

3) Einfluß des Nucleophils: Ein Nucleophil ist im allgemeinen um so reaktiver, je stärker basisch es ist; außerdem wächst die Reaktivität innerhalb einer Gruppe des Periodensystems in Richtung auf schwerere Atome (höhere Polarisierbarkeit, z.B. S besser als O). CN(-) ist hier normalerweise nicht geeignet. Ungefähre Reihenfolge der Reaktivität:

NH2(-) > Ph3C(-) > ArS(-) > RO(-) > OH(-) > I(-) > Br(-) > Cl(-) > H2O > ROH

3.2. SN1-Mechanismus am Aromaten

Der SN1-Mechanismus ist an Aromaten ausschließlich in Reaktionen von Diazoniumsalzen von Bedeutung:

ArNH2 --[HNO2]--> Ar-N(+)N -> Ar(+) + N2 --[Y(-)]--> ArY

Beweise:
1) Abspaltung von N2 (energiearm).
2) Reaktion ist erster Ordnung (nur abhängig von der Diazoniumsalz-Konzentration).
3) Der erste Schritt (die Abspaltung von N2) ist reversibel, sie erfolgt im Lösungsmittelkäfig; Nachweis durch N-15-Markierung:

Ar-(15)N(+)N = [Ar(+) + (15)NN](Käfig) = Ar-N(+)(15)N

3.3. Arin-Mechanismus

Bei Umsetzungen von nicht aktivierten Arylhalogeniden mit sehr starken Basen findet man häufig eine Substitution verbunden mit einer Umlagerung. Z.B. liefert 2-Chlortoluol mit KNH2 in flüssigem Ammoniak ein Gemisch aus 2-Aminotoluol und 3-Aminotoluol (engl.: cine substitution). Sind beide ortho-Positionen blockiert, wie in 2-Chlor-1,3-dimethylbenzol, so erfolgt überhaupt keine Reaktion. Diese Befunde deuten auf einen Eliminierungs-Additions-Mechanismus, bei dem durch Eliminierung von HCl zunächst eine Dreifachbindung ausgebildet wird (Arin, Dehydrobenzol, Benz-in):

PhCl + NH2(-) -> C6H4 (Dehydrobenzol) + NH3 + Cl(-)

C6H4 + NH3 -> PhNH2

Beweise:
1) Isotopenmarkierung (C-14, J. D. Roberts, 1956):

[1-(14)C]PhCl --[NH2(-)]--> [1-(14)C]PhNH2 + [2-(14)C]PhNH2 (50:50)

2) keine Reaktion, wenn beide ortho-Positionen besetzt sind,
3) Abfangreaktion des Dehydrobenzols durch Diels-Alder-Reaktion (z.B. mit Furan),
4) Abgangsgruppeneffekt, Reaktivitätsreihenfolge:

Br > I > Cl >> F

(Bindungsspaltung im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt).

3.4. Reaktionen

3.4.1. Abgangsgruppen außer Wasserstoff und N2(+)

3.4.1.1. O als Nucleophil

a) Austausch von Halogen gegen OH (Hydroxy-de-Halogenierung):

ArBr + OH(-) -> ArOH (A-E-Mechanismus)

b) Austausch von NH2 gegen OH (Bucherer-Reaktion. Hydroxy-de-Aminierung):

ArNH2 --[H2O,NaHSO3]--> ArOH

Ar = 1- oder 2-Naphthyl; nicht möglich bei Anilin; spezieller A-E-Mechanismus

c) Alkalischmelze der Sulfonate (Oxido-de-Sulfonato-Substitution):

ArSO3(-) --[NaOH,300°C]--> ArO(-) (A-E-Mechanismus)

d) Austausch von Halogen gegen OR (Alkoxy-de-Halogenierung):

ArBr + OR(-) -> ArOR (A-E-Mechanismus)

3.4.1.2. S als Nucleophil

a) Austausch von Halogen gegen SH oder SR (Mercapto-de-Halogenierung, Alkylthio-de-Halogenierung):

ArBr + SH(-) -> ArSH (A-E-Mechanismus)

3.4.1.3. N als Nucleophil

a) Austausch von Halogen gegen NH2, NHR, NR2 (Amino-de-Halogenierung):

ArBr + NH3 -> ArNH2 (A-E-Mechanismus)

b) Austausch von OH gegen NH2 (Bucherer-Reaktion. Amino-de-Hydroxylierung):

ArOH --[NH3,NaHSO3]--> ArNH2

Ar = 1- oder 2-Naphthyl; nicht möglich bei Phenol; spezieller A-E-Mechanismus

3.4.1.4. Halogen als Nucleophil

Halogen-Austausch (Halo-de-Halogenierung):

ArX + X'(-) -> ArX' + X(-) (A-E-Mechanismus)

3.4.1.5. H als Nucleophil

a) Reduktion von Phenolen, Phenolethern, Phenolestern (Hydro-de-Hydroxylierung, Dehydroxylierung):

ArOH --[Zn]--> ArH (A-E-Mechanismus)

b) Reduktion von Halogen- und Nitroverbindungen:

ArNO2 --[NaBH4]--> ArH (A-E-Mechanismus)

3.4.1.6. C als Nucleophil

a) Austausch von Halogenen gegen CN (Rosenmund-von Braun-Reaktion. Cyano-de-Halogenierung):

ArBr + CuCN --[200°C]--> ArCN

b) Austausch von Sulfonat gegen Cyanid in der Schmelze (Cyano-de-Sulfonato-Substitution):

ArSO3(-) --[NaCN]--> ArCN

(A-E-Mechanismus)

c) Arylierung an einem C-Atom mit aktivem H (Bis(ethoxycarbonyl)methyl-de-Halogenierung etc.):

ArBr + Z-C(-)H-Z' -> Z-CH(Ar)-Z' (Arin-Mechanismus)

d) direkte Kupplung (Ullmann-Reaktion):

2ArI --[Cu]--> Ar-Ar

3.4.2. H als Abgangsgruppe

a) Alkylierung und Arylierung (Ziegler-Alkylierung. Alkyl-de-Hydrogenierung):

ArH + BuLi -> ArBu

Ar = 2-pyridinyl o.ä.; A-E-Mechanismus

b) Aminierung heterocyclischer N-Verbindungen (Tschitschibabin-Reaktion. Amino-de-Hydrogenierung):

ArH + NH2(-) --[100-200°C]--> ArNH(-) + H2

Ar = 2-pyridinyl o.ä.; A-E-Mechanismus

c) Aminierung durch Hydroxylamin:

ArH + NH2OH --[OEt(-)]--> ArNH2

Ar = aktivierter Aromat (Bsp.: 1-Nitronaphthalin liefert 4-Amino-1-nitronaphthalin); A-E-Mechanismus

d) Hydroxylierung von aromatischen Säuren (Hydroxy-de-Hydrogenierung):

Ph-COO(-)Cu(2+)OH(-) --[210-220°C]--> o-HO-Ph-COOH (A-E-Mechanismus)

3.4.3. N2(+) (Diazonium) als Abgangsgruppe

a) Austausch gegen OH (Hydroxy-de-Diazonierung):

ArN2(+) + H2O -> ArOH + N2 + H(+) (SN1-Mechanismus)

b) Austausch gegen S-enthaltende Gruppen (Mercapto-de-diazonierung etc.):

ArN2(+) + HS(-) -> ArSH + N2

2ArN2(+) + S(2-) -> ArSAr + 2N2

ArN2(+) + RS(-) -> ArSR + N2

ArN2(+) + SCN(-) -> ArSCN + ArNCS + N2

SN1-Mechanismus

c) Austausch gegen Iod (Iod-de-Diazonierung):

ArN2(+) + I(-) -> ArI + N2 (SN1-Mechanismus)

d) Austausch gegen Fluor (Schiemann-Reaktion. Fluor-de-Diazonierung):

ArN2(+) + BF4(-) -> ArF + N2 + BF3 (SN1-Mechanismus)

*) Hinweis: Austausch gegen Chlor oder Brom (sowie Cyanid) erreicht man am besten durch die Sandmeyer-Reaktion, die allerdings nach einem radikalischen Mechanismus abläuft:

ArN2(+) + CuCl -> ArCl

Mechanismus:

ArN2(+) X(-) + CuX -> Ar(.) + N2 + CuX2

Ar(.) + CuX2 -> ArX + CuX

e) Austausch gegen H (Hydro-de-Diazonierung):

ArN2(+) + H3PO2 -> ArH

Als Reduktionsmittel verwendet man unterphosphorige Säure im Überschuß. Die Reaktion kann als zweiter Schritt in der Desaminierung dienen. Mechanismus: vermutlich radikalisch.

3.4.4. Umlagerungen

a) von-Richter-Umlagerung:

p-Z-Ph-NO2 --[CN(-)]--> m-Z-Ph-COOH

b) Sommelet-Hauser-Umlagerung:

Ph-CH2N(+)(CH3)3 X(-) --[NaNH2]--> o-H3C-Ph-CH2N(CH3)2N(CH3)2

c) Umlagerung von Arylhydroxylaminen in Aminophenole:

Ph-NHOH --[H(+)]--> p-HO-Ph-NH2

d) Smiles-Umlagerung:

o-Y(-)-CR2CR2-X-Ph-Z -> o-X(-)-CR2CR2-Y-Ph-Z

Mechanismus: intramolekulare nucleophile Substitution


Burkhard Kirste, 1994/09/12